آنچه لازم است در باره غربالگری سلامت جنین بدانیم

آشنائی با برخی از ناهنجاری های کروموزومی که به کمک آزمایشهای غربالگری قابل شناسائی هستند

سندرم داون

مهمترین علت عقب افتادگی ذهنی در بچه ها سندرم داون است. علامت اصلی این سندرم ناتوانی شدید ذهنی است که اغلب با مشکلات قلبی و اختلالات بینائی و شنوائی همراه است. سندرم داون معمولا ارثی نیست و کودک مبتلا ممکن است در خانواده ای بدنیا بیاید که هیچ سابقه ای از این مورد نداشته باشند. شیوع سندرم داون بسیار وابسته به سن مادر بوده و امروزه روش های غربالگری با استفاده از نشانگرهای آزمایشگاهی و اولتراسوند (سونوگرافی) بر پایه  سن مادر، وزن و نژاد مادر، و سن حاملگی می تواند در بیماریابی و پیشگیری از تولد چنین نوزادانی بسیار مفید باشد.

آننسفالی و اسپینا بیفیدا

 مهمترین انواع نقص لوله های عصبی هستند. مبتلایان به اسپینا بیفیدا دارای شکافی در خار استخوان های ستون فقرات هستند که باعث نقص در عملکرد اعصاب قسمت تحتانی بدن شده و بروز علائمی مانند ضعف، فلج پاها و گاهی اختلال در عملکرد روده و مثانه را نشان می دهند. اسپاینا بیفیدا یا مهره شکاف، نوعی اختلال مادرزادی است که ناشی از بسته نشدن کامل لوله عصبی جنین است. قسمت هایی از بعضی از مهره هایی که روی نخاع را می پوشانند، درست تشکیل نمی شوند و باز باقی می مانند. اگر این حفره به اندازه کافی بزرگ باشد، بخشی از نخاع از این حفره بیرون می زند. ممکن است کیسه پر از مایعی وجود داشته باشد که نخاع را در بر گیرد و ممکن است این کیسه وجود نداشته باشد. اسپاینا بیفیدا را می توان پس از تولد، با جراحی بست، ولی این باعث نمی شود که کارکرد نرمال بخش آسیب دیده نخاعی ترمیم شود. جراحی داخل رحمی اسپینا بیفیدا هم قابل انجام است و ایمنی و اثربخشی این عمل در حال حاضر در دست بررسی است. والدینی که منتظر تولد فرزندشان هستند می توانند با انجام یک سری آزمایشات قبل از تولد از وجود یا عدم وجود این بیماری در جنین مطمئن شوند.

آزمایش آلفا-فیتوپروتئین که بین هفته شانزدهم و هجدهم بارداری انجام می شود، میزان AFP تولیدی توسط جنین که وارد جریان خون مادر می شود را می سنجد. اگر مقدار آن بالا باشد، تست دوباره تکرار می شود، اگر نتیجه دوم نیز بالا بود، تست های دیگری برای تأیید تشخیص انجام خواهند شد. ممکن است پزشک از سونوگرافی نیز کمک بگیرد؛ در بعضی از موارد نقص نخاعی را در سونوگرافی می توان مشاهده کرد. آمنیوسنتز نیز به تشخیص این بیماری در جنین کمک می کند. بدین ترتیب که سرنگی به شکم مادر و داخل رحم وارد می شود و مقداری از مایع آمنیوتیک گرفته می شود تا برای تست AFP استفاده شود. نوزادان مبتلا به آننسفالی دارای جمجمه و مغز ناقص بوده و معمولا قبل و یا کمی بعد از تولد می میرند.

غربالگری جنین

در طی دهه های اخیر ارتباط بین برخی از نشانگرهای خونی مانند AFP، beta-HCG، uE3 و inhibin A در خون مادر با برخی از ناهنجاری های جنینی شناخته شده است. با افزایش سن مادر احتمال تولد فرزند با ناهنجاری های کروموزومی نیز افزایش می یابد. از طرف دیگر انجام تست های تشخیصی و تهاجمی مانند آمنیوسنتز برای سنین بالاتر از 35 سال ضروری به نظر می رسد و در آمنیوسنتز احتمال  خطر سقط جنین سالم وجود دارد. غربالگری جنین با هدف کمک به مادرانی که در سنین بالا باردار می شوند و نیز جهت کاهش مراجعه به مراکز آمنیوسنتز بعنوان یک روش غربالگری و غیرتهاجمی بکار می رود.

غربالگری یعنی اندازه گیری نشانگرهائی که با تفسیر نتایج آنها می توان به وجود یا عدم وجود یک اختلال  پی برد. در غربالگری سندرم داون موادی که توسط جنین و جفت به درون خون مادر ترشح می شوند در سرم مادر اندازه گیری می شوند و تغییرات آنها نسبت به حالت طبیعی بعنوان معیار ابتلا به سندرم داون در نظر گرفته    می شود.  با انجام غربالگری امکان برنامه ریزی برای پیشگیری از بروز اختلال فراهم می شود اما باید دانست که گاهی اوقات غربالگری می تواند باعث صدمه شود زیرا نتیجه غربالگری در فرد سالم باعث ایجاد استرس و اضطراب شده و برعکس نتیجه منفی در فردی که اختلال دارد او را از انجام سایر آزمایشهای تشخیصی باز     می دارد.

افراد غیر درگیر: افرادی هستند که در نتیجه آزمایشات غربالگری منفی گزارش می شوند. یعنی این افراد در گروه کم خطر برای اختلال مورد نظر قرار گرفته اند. البته باید توجه داشت که این نتیجه به معنای بی خطر بودن بارداری مادر جهت ناهنجاری ژنتیکی نبوده و فقط میزان ریسک ابتلا را مطرح می کند. در بارداری نشانگرها بطور مداوم در حال تغییر هستند و با استفاده از غربالگری تنها بخشی از ناهنجاری ها قابل ردیابی   می باشد.

افراد درگیر: افرادی هستند که در غربالگری نتیجه مثبت دریافت نموده اند. این افراد در گروه مادران پرخطر جهت داشتن جنین با ناهنجاری های کروموزومی قرار می گیرند و می بایست برای تائید به تست های تشخیصی ارجاع شوند. تست های تشخیصی شامل  chorionic villus sampling (CVS)در سه ماهه اول و آمنیوسنتز در سه ماهه دوم می باشد. باید توجه داشت که نشانگرهای مورد استفاده در غربالگری در ناهنجاری ها بطور مطلق گرایش به کاهش یا افزایش نشان نمی دهند و به همین علت همواره موارد مثبت و منفی کاذب در غربالگری وجود خواهد داشت.

استفاده از اولتراسوند در تشخیص سندرم داون (نشانگرهای سونوگرافی)

1-    ضخامت چین پشت گردن جنین   Nuchal Translucency (NT)

این نشانگر با اندازه گیری فضای شفاف پشت گردن جنین محاسبه می شود. تجمع مایع در زیر پوست ناحیه پشت گردن جنین از ابتدای تشکیل جنین وجود دارد، ولی در جنین های مبتلا به سندرم داون و سایر ناهنجاری های کروموزومی، تجمع مایع در این منطقه زیاد می شود و چون در سونوگرافی سیاه رنگ دیده    می شود به آن منطقه translucence می گویند. این نشانگر باید در هفته 10 و 3 روز تا 13 هفته و 6 روز از بارداری اندازه گیری شود. بهترین زمان اندازه گیری هفته یازدهم می باشد. بالارفتن این نشانگر بیش از دو و نیم میلی متر با نرخ تشخیص 90% می تواند اولین هشدار در بروز سندرم داون باشد. در حدود 9% موارد      نمی توانNT را قبل از 10 هفتگی اندازه گیری نمود. از 10 تا 14 هفتگی و بویژه 11 هفتگی بهترین زمان برای اندازه گیری NT است و پس از 14 هفتگی مجددا احتمال اینکه نتوان آن را اندازه گرفت بیشتر می شود. البته همه اینها به نوع دستگاه و تجربه متخصص سونوگرافی نیز وابسته است. ناهنجاری های کروموزومی مانند سندرم داون و سندرم ترنر باعث افزایش NT می شوند. بالاترین عدد NT در سندرم ترنر دیده شده که در بعضی مواقع این عدد به 8 میلی متر بیشتر از میانه (median) جنین های طبیعی هم رسیده است. در سایر اختلاتلات کروموزومی مانند تریزومی 13 و 18 و 21 حداکثر افزایش NT به میزان 3 الی 4 میلی متر بیشتر از میانه جنین های طبیعی گزارش گردیده است. همچنین در برخی اختلالات غیرکروموزومی مانند اختلالات قلب و شریان های بزرگ، نارسائی ریوی، دیسپلازی اسکلتی، عفونت های مادرزادی و اختلالات هماتولوژیک و غیره نیز این نشانگر افزایش می یابد.

NT حدود 2% جنین های سالم نیز ممکن است زیاد باشد. پس از هفته 14 بارداری بجای NT از Nuchal Fold (NF) استفاده می شود که البته حساسیت کمتری نسبت به NT دارد.

2-    تیغه استخوان بینی جنین (Nasal Bone Fetal)

در توضیح چهره مبتلایان به سندرم داون اشاره به صورت پهن و بینی کوچک شده است. از همین خصوصیت در تشخیص سندرم داون با استفاده از سونوگرافی استفاده شده است. مشاهده تیغه استخوان بینی در همان زمان و با اندازه گیری NT یعنی در هفته های 10 تا 14 بارداری انجام می شود. در حدود 60% از جنین های مبتلا به سندرم داون و 55% جنین های مبتلا به سندرم ترنر تیغه بینی اصلا تشکیل نمی شود و یا کوتاه تر از جنین های سالم است. اگر در اسکن سه ماهه اول استخوان بینی (NB) دیده شود شانس ابتلای نوزاد به سندرم داون کمتر است. گاهی در هفته 11 بارداری NB دیده نمی شود. در این حالت بهتر است پس از یک هفته مجددا سونوگرافی انجام شود و بررسی دقیق صورت گیرد. اما اگر در یک خانم باردار NT و سایر آزمایش های غربالگری خطر پائینی از نظر ابتلای جنین به سندرم داون گزارش نماید مشاهده NB الزامی نخواهد بود.

3-    طول استخوان رانFemur Length (FL)

استخوان های ران و بازو در جنین های مبتلا به سندرم داون قدری کوتاه تر از حالت طبیعی است. این موضوع در سونوگرافی هفته 11 تا 13 بارداری قابل مشاهده و بررسی است.

غربالگری در سه ماهه اول بارداری

 در سال 1984 ارتباط میزان نشانگرهای سرمی و بروز سندرم داون شناخته شد و در سال 1988 با اندازه گیری AFP، beta-HCG و  uE3 در سرم مادر و با محاسبه سن مادر سری آزمایشاتی موسوم به تریپل مارکر (نشانگرهای سه گانه) شکل گرفت.  اصولا در پروتکلهای غربالگری استفاده از نتیجه چندین نشانگر متفاوت باعث افزایش دقت در تعیین خطر نهائی می شود.  بر این اساس در طرح های غربالگری سندرم داون همواره تلاش شده تا از ترکیب نشانگرها استفاده شود.

آزمایش دابل مارکر (Double Test)

شامل اندازه گیری دو نشانگر سرمی یعنی beta-HCG و PAPP-A می باشد. زمان انجام این آزمایش ها از هفته 10 تا 13 هفته و 6 روز بارداری است و با نرخ تشخیص حدود 68% در مراکزی که دسترسی به تعیین نشانگر NT امکان پذیر نیست، کاربرد دارد.

غربالگری توام سه ماهه اول

با اضافه شدن توانائی اندازه گیری نشانگر NT در روش های سونوگرافی و ارتباط آن به بروز سندرم داون در سال 1988 این مجموعه تست (پانل) شکل گرفت. این پانل چون در سه ماهه اول بارداری انجام می شود و همزمان، نشانگرهای بیوشیمیائی و سونوگرافی را در نظر می گیرد بعنوان غربالگری توام سه ماهه اول نام گرفته است. نرخ تشخیص در دابل تست با اضافه نمودن NT با احتساب میزان مثبت کادب 5%، در حدود 85%       می باشد. در این پانل نشانگر NT بیشترین تاثیر را در محاسبه خطر نهائی دارد و به همین دلیل بسیار مهم است که این اندازه گیری به همراه CRL (اندازه فاصله فوقانی ترین بخش سر تا انتهای دنبالچه جنین بر حسب میلی متر برای تعیین سن جنین) توسط متخصص سونوگرافی مجرب و با پروتکل یکسان انجام شود تا میزان خطر صحیح بدست آید.

غربالگری در سه ماهه دوم بارداری (Quadruple Test)

غربالگری سه ماهه دوم شامل سنجش نشانگرهای بیوشیمیائی متعدد از جمله AFP، uE3، inhibin A، و  beta-HCG می باشد که بهترین زمان انجام آن در هفته 15 تا 18 بارداری است (البته از هفته 14 تا 22 بارداری قابل انجام است). طبق اصول غربالگری مقادیر هریک از شاخص ها اندازه گیری شده و مقادیر بدست آمده با میانه های مربوطه در همان سن بارداری مقایسه شده و نتیجه بصورت MOM نشان داده می شود. مهم این است که MOM هر بیمار با استفاده از میانه های همان جامعه محاسبه شده و همانگونه که قبلا اشاره شد ضرایب تصحیح جهت وزن مادر، استعمال سیگار، دیابت، دو قلوئی، بارداری ناشی از IVF و غیره برای اصلاح آنها اعمال گردد. غربالگری نقص لوله های عصبی باز، از هفته 15 بارداری با اندازه گیری آلفا فیتوپروتئین سرم مادر و مقایسه MOM آن با میانه همان سن از بارداری طبیعی در آزمایش کوادمارکر انجام می شود. آزمایش کوادمارکر حساسیت بالائی برای تشخیص NTD دارد(حدود 82%).  MOM مارکر آلفا فیتوپروتئین در این بیماری معمولا بیشتر از 2 است و در برخی موارد تا 10 نیز می رسد. توصیه شده در مواردیکه این یافته در محدوده 2 تا 3 قرار گرفته باشد حتما مجددا آزمایش انجام شود و MOM جدید آن بدست آید و اگر مجددا بالا بود، سونوگرافی دقیق انجام شود. اشتباه در محاسبه سن بارداری می تواند باعث گزارش خطر بالای NTD شود. بنابراین بعد از بدست آوردن خطر بالا، باید سن بارداری مجددا کنترل شود و در صورت اشتباه بودن باردیگر خطر را محاسبه کرد. با توجه به اینکه نشانگرها یا مارکرهای غربالگری در روزها و هفته های مختلف بارداری تغییر می کنند، برای داشتن MOM صحیح باید سن دقیق بارداری مشخص شود که دقیق ترین روش سونوگرافی است. گزارش سونوگرافی، زنده بودن جنین را نیز تائید می کند زیرا اگر مرگ داخل رحمی اتفاق افتاده باشد میزان مارکرهای غربالگری تغییرات زیادی را نشان می دهند(پس از مرگ جنین در رحم، تمام مارکرهای سه ماهه دوم به غیر از AFP کاهش می یابند) که ممکن است باعث اشتباه شود.

ارزان بودن نسبی در مقایسه با میزان تشخیص مبتلایان و نیز سهولت در دسترس بودن آزمایش های کوادمارکر از امتیازات این پانل محسوب می شود. بعلاوه قابلیت ارزیابی خطر نقص لوله های عصبی باز، از امتیازات ویژه آن است.

 گردآورنده و ویراستار : دکتر محمد قهری - آزمایشگاه فارابی اردبیل